Synergistische Aktivierung von Entzündungsreaktionen durch extrazelluläre RNA und Liganden des Toll-like-Rezeptors-2

von Heinz Frederik Noll

124 Seiten, Hardcover

Kurzbeschreibung des Verlags

Synergistische Aktivierung von Entzündungsreaktionen durch extrazelluläre RNA und Liganden des Toll-like-Rezeptors-2 Extrazelluläre RNA (exRNA) ist ein etabliertes Damage-Associated Molecular Pattern (DAMP) Molekül. Die Freisetzung durch Zellstress oder Zellschädigung, wie z.B. bei Ischämie oder Inflammation, wurde wiederholt beschrieben. Dabei entwickelt exRNA proinflammatorische Aktivitäten. Makrophagen als zentrale Zellen der angeborenen Immunität werden durch exRNA hin zu einem proinflammatorischen M1-Typ polarisiert. Als Rezeptoren für exRNA werden endosomale Toll-like-Rezeptoren (TLR) diskutiert, die für Ihre Aktivierung bestimmte Kofaktoren benötigen. Die Bedeutung dieser Kofaktoren für die Aktivierung von diesen TLRs ist aber bisher nicht gut verstanden. Die vorliegende Arbeit untersucht mit welchen Kofaktoren exRNA die Aktivierung von Makrophagen durch TLR beeinflusst. Dafür wurde die Wirkung von exRNA auf die TNF--Freisetzung bestimmter isolierter TLR-Agonisten untersucht. Die Daten der vorliegenden Arbeit zeigen, dass die Anwesenheit von exRNA die Konzentrations-Wirkungs-Kurve von dem TLR-2/6-Liganden (Pam2CSK4) signifikant nach links verschiebt und bereits bei einer unterschwellig wirksamen Konzentration von isolierten TLR-2/6 Liganden eine starke TNF--Freisetzung auslöst. Dies impliziert, dass exRNA zusammen mit einem TLR-2-Agonisten synergistisch an der Zytokin-Freisetzung in murinen Makrophagen beteiligt ist. Diese Wirkung konnte auch mit einem TLR-2/1-Agonisten (Pam3CSK4) erzielt werden. Im Gegensatz dazu bewirkt exRNA in Gegenwart des TLR-4-Agonisten Lipopolsaccharid (LPS) nur eine geringfügige Steigerung der TNF-α-Freisetzung. Mit dem TLR-3-Agonisten Poly I:C oder dem TLR-8-Agonisten R848 zeigte exRNA keine Wirkung auf die TNF--Freisetzung. Der synergistische Effekt von exRNA konnte durch einen neutralisierenden Antikörper gegen TLR-2 vollständig inhibiert werden. Ebenso konnte eine Beteiligung des NF-B-Signalweges und von MAPK nachgewiesen werden. Die Wirkung von exRNA konnte durch Degradation mittels RNase 1 fast vollständig aufgehoben werden. Die vorliegende Arbeit beschreibt erstmalig die synergistische Aktivierung eines TLRs an der Zelloberfläche von Makrophagen durch exRNA in Gegenwart von PAMPs oder deren Derivaten. Dieser neue Modus der synergistischen inflammatorischen Zell-aktivierung über den exRNA mit Hilfe von Kofaktoren immunologische Antworten auslösen kann bricht mit dem Dogma, dass exRNA in das Endosom oder Zytoplasma von Zielzellen gelangen muss, um inflammatorisch zu wirken. Andere zelluläre Funktionen der exRNA könnten auch durch weitere Kofaktoren ausgelöst werden.

• Reihe: Edition Scientifique
• Themen: Medizin Medizin / Gesundheitswesen, allgemein Medizinische Ausstattung und Technik Medizinische Forschung
• ISBN: 9783835972711
• Sprache: Deutsch
• Erscheinungsdatum: 16.04.2026
• Größe: 21 x 14.8 cm
• Verlag: VVB Laufersweiler Verlag